Tomado de: Gerolymos C, MD, Barazer R, MD. Drug Efficacy in the Treatment of Antipsychotic-Induced Akathisia: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. JAMA Netw Open. 2024;7(3). Disponible en: https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2815790. Fecha de acceso: 12 de marzo de 2024.
Investigación Original – Psiquiatría
7 de marzo de 2024
Eficacia de los Fármacos en el Tratamiento de la Acatisia Inducida por Antipsicóticos
Una Revisión Sistemática y Meta-Análisis en Red
Cyril Gerolymos, MD1,2; Romain Barazer, MD1; Dong Keon Yon, MD, PhD3,4; y otros. Anderson Loundou, PhD1; Laurent Boyer, MD, PhD1,2; Guillaume Fond, MD, PhD1,2
JAMA Netw Open. 2024;7(3):e241527. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.1527
Resumen
Importancia: La acatisia inducida por antipsicóticos (AIA) ocurre en el 14% al 35% de los pacientes tratados con antipsicóticos y se asocia con un aumento del suicidio y disminución de la adherencia en pacientes con esquizofrenia. Sin embargo, no se ha realizado una revisión exhaustiva y meta-análisis en red para comparar la eficacia de los tratamientos para AIA.
Objetivo: Comparar la eficacia asociada con los tratamientos de AIA.
Fuentes de Datos: Tres bases de datos (MEDLINE, Web of Science y Google Scholar) fueron buscadas sistemáticamente por múltiples investigadores para ensayos clínicos aleatorizados doble ciego (ECA) que compararan fármacos activos para el tratamiento de AIA con placebo u otro tratamiento entre el 30 de mayo y el 18 de junio de 2023.
Selección de Estudios: Los estudios seleccionados fueron ECA que compararon fármacos adyuvantes para AIA vs placebo o tratamiento adyuvante en pacientes tratados con antipsicóticos que cumplían los criterios para acatisia, ECA con tamaño de muestra de 10 pacientes o más, solo ensayos en los que no se administraron fármacos adicionales durante el estudio y ECA que utilizaron una puntuación de acatisia validada. Se excluyeron los ensayos con datos faltantes para el resultado principal (puntuación de acatisia en los puntos finales).
Extracción y Síntesis de Datos: La extracción y síntesis de datos se realizaron estimando diferencias de medias estandarizadas (DME) a través de meta-análisis pareados y en red con un modelo de efectos aleatorios. Se siguió la guía de los Elementos de Informe Preferidos para Revisiones Sistemáticas y Meta-Análisis (PRISMA).
Resultados Principales y Medidas: El resultado primario fue la severidad de la acatisia medida por una escala validada en el último punto final disponible.
Resultados: Quince ensayos que involucraron a 492 participantes compararon 10 tratamientos con placebo. Mirtazapina (15 mg/d durante ≥5 días; DME, −1.20; IC del 95%, −1.83 a −0.58), biperideno (6 mg/d durante ≥14 días; DME, −1.01; IC del 95%, −1.69 a −0.34), vitamina B6 (600-1200 mg/d durante ≥5 días; DME, −0.92; IC del 95%, −1.57 a −0.26), trazodona (50 mg/d durante ≥5 días; DME, −0.84; IC del 95%, −1.54 a −0.14), mianserina (15 mg/d durante ≥5 días; DME, −0.81; IC del 95%, −1.44 a −0.19) y propranolol (20 mg/d durante ≥6 días; DME, −0.78; IC del 95%, −1.35 a −0.22) se asociaron con mayor eficacia que el placebo, con baja a moderada heterogeneidad (I2 = 34.6%; IC del 95%, 0.0%-71.1%). Ciproheptadina, clonazepam, zolmitriptán y valproato no produjeron efectos significativos. Ocho ensayos fueron calificados como de bajo riesgo de sesgo; 2, riesgo moderado; y 5, alto riesgo. Los análisis de sensibilidad generalmente confirmaron los resultados para todos los fármacos excepto para ciproheptadina y propranolol. No se encontró asociación entre los tamaños del efecto y la severidad psicótica.
Conclusiones y Relevancia: En esta revisión sistemática y meta-análisis en red, mirtazapina, biperideno y vitamina B6 se asociaron con la mayor eficacia para AIA, teniendo la vitamina B6 el mejor perfil de eficacia y tolerancia. Trazodona, mianserina y propranolol aparecieron como alternativas efectivas con perfiles de eficacia y tolerancia ligeramente menos favorables. Estos hallazgos deberían ayudar a los prescriptores a seleccionar un medicamento adecuado para tratar AIA.
Introducción
El Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Quinta Edición (DSM-5) define la acatisia como «quejas subjetivas de inquietud, a menudo acompañadas de movimientos excesivos objetivos (como movimientos continuos de las piernas, balanceo de un pie a otro, caminar de un lado a otro o incapacidad para sentarse y permanecer quieto)».1 Este trastorno del movimiento ocurre principalmente en pacientes tratados con antipsicóticos, donde se conoce como acatisia inducida por antipsicóticos (AIA). Un metaanálisis2 publicado en 2019 que comparó la tolerabilidad de 32 antipsicóticos concluyó que los antipsicóticos de primera generación tienen un mayor riesgo de inducir acatisia en comparación con los de segunda generación, con riesgos que van desde 24 veces (zuclopentixol, un antipsicótico de primera generación) hasta 1.9 veces (aripiprazol, un antipsicótico de segunda generación). En general, la prevalencia de AIA varía entre el 14% y el 35% según estudios que involucran a pacientes tratados con antipsicóticos.3-7 Este efecto adverso tiene implicaciones clínicas significativas, incluyendo un mayor riesgo de suicidio (que es la principal causa de mortalidad en la esquizofrenia temprana) y la falta de adherencia al tratamiento (que es la principal causa de recaída).8
Las principales recomendaciones clínicas para tratar la AIA son considerar la monoterapia antipsicótica, reducir la dosis del antipsicótico y/o cambiar a un antipsicótico asociado con un menor riesgo de acatisia.9 Sin embargo, estas opciones no siempre son factibles en la práctica clínica y abordar la acatisia sigue siendo un desafío en muchos casos. Por lo tanto, es necesario el uso de fármacos adyuvantes para aliviar la AIA. Debido a la falta de meta-análisis en red exhaustivos que examinen la eficacia de los tratamientos para aliviar la acatisia, realizamos un meta-análisis para examinar la eficacia de los fármacos en el tratamiento de la AIA. Un objetivo secundario fue evaluar la aceptabilidad (definida como la proporción de abandonos debido a problemas de tolerancia) y la tolerabilidad (definida por la frecuencia de eventos adversos) de cada fármaco.
Métodos
Este estudio sigue la guía de Elementos de Informe Preferidos para Revisiones Sistemáticas y Meta-Análisis (PRISMA) de 2020.10 El protocolo se ha registrado en PROSPERO (CRD42023431136) sin ningún cambio en la información proporcionada.
Criterios de Elegibilidad del Estudio
Dos autores (R.B. y G.F.) buscaron en 3 bases de datos (MEDLINE, Web of Science y Google Scholar) desde su inicio, sin restricción de idioma. En caso de no haber consenso sobre la inclusión de un estudio, un tercer autor (L.B.) tomó la decisión final sobre la inclusión del estudio. La revisión sistemática comenzó el 30 de mayo de 2023 y terminó el 18 de junio de 2023. Los términos de búsqueda fueron los siguientes: acatisia Y antipsicótico O neuroléptico O esquizofrenia O trastorno esquizoafectivo combinados con una lista de los diferentes fármacos adyuvantes. Se realizó una segunda búsqueda para cada fármaco identificado en la primera búsqueda: biperideno, clonazepam, ciproheptadina, diazepam, difenhidramina, mianserina, mirtazapina, propranolol, trazodona, valproato, vitamina B6 y zolmitriptán. Cada término del fármaco se combinó con el término acatisia. La búsqueda identificó 847 registros.
Los criterios de inclusión fueron los siguientes: ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que (1) compararon un fármaco adyuvante para AIA frente a placebo o tratamiento adyuvante en pacientes tratados con antipsicóticos que cumplían los criterios para acatisia, (2) tuvieron tamaños de muestra de al menos 10 pacientes, (3) no tuvieron fármacos adicionales administrados durante el estudio y (4) utilizaron una puntuación de acatisia validada. Se excluyeron los ensayos con datos faltantes para el resultado principal (puntuación de acatisia en los 2 puntos finales).
Resultados
Selección, Inclusión y Características de los Estudios
La figura 1 ilustra el diagrama de flujo del análisis del estudio. De los 847 registros identificados inicialmente en las bases de datos, seleccionamos 15 ECA doble ciego (1.8%) que cumplieron con los criterios de inclusión para un meta-análisis en red.18-32 Los estudios excluidos y las razones de exclusión se presentan en la eTabla 1 en el Suplemento 1.
Los 15 ECA incluidos consisten en 10 ensayos de grupo paralelo (66.7%),19-22,26-30,32 3 ensayos cruzados (20.0%),18,24,25 y 3 estudios de múltiples brazos (20.0%)23,25,31 (1 ensayo tiene diseños cruzados y de múltiples brazos). Un total de 492 pacientes están incluidos, con 324 pacientes (65.9%) asignados a los brazos experimentales y 168 pacientes (34.1%) al brazo de placebo. El placebo actuó como el grupo de referencia en 12 estudios (80.0%),18,19,21,23-31 mientras que en 3 estudios (20.0%),20,22,32 un tratamiento activo sirvió como grupo de referencia (2 estudios usaron propranolol y 1 estudio usó difenhidramina). Los ECA utilizaron 5 puntuaciones: Escala de Calificación de Acatisia de Barnes, Escala de Calificación de Acatisia, Escala de Simpson Angus y 2 puntuaciones basadas en los criterios del DSM-5 para acatisia. Las descripciones de estas escalas y las características de los ensayos se pueden encontrar en la eTabla 2 en el Suplemento 1.
En cuanto a la evaluación del riesgo de sesgo, 13 estudios (86.7%)18-21,23-32 informaron un proceso de aleatorización adecuado, 12 estudios (80.0%)19-21,23-31 no presentaron desviaciones de las intervenciones previstas, 11 estudios (73.3%)18-21,24-28,30,31 manejaron adecuadamente los datos de resultados faltantes, 12 estudios (80.0%)18-21,24-28,30,31 utilizaron una forma adecuada de medir el resultado y 13 estudios (86.7%)18-28,30,31 informaron los resultados completos sin ninguna selección. Ocho estudios (53.3%)19-21,24,25,27,30,31 tuvieron un riesgo general bajo de sesgo y cumplieron todos los criterios de calidad, 12 estudios (80.0%)18-21,23-28,30,31 cumplieron al menos 4 criterios de calidad y 13 estudios (86.7%)18-21,23-31 cumplieron al menos 3 criterios de calidad. Dos estudios (13.3%)18,26 presentaron algunas preocupaciones, mientras que 5 estudios (33.3%)22,23,28,29,32 se categorizaron como de alto riesgo de sesgo. La figura 2 proporciona detalles de la evaluación del riesgo de sesgo.
Analisis de Red
El grafo de red se presenta en la Figura 3. Un estudio22 fue excluido de la red principal debido a la ausencia de una comparación que vincule el diazepam o la difenhidramina con otros tratamientos o placebo en la red, dejando 14 ensayos en la red principal. El tamaño del efecto individual y el cálculo para el estudio de Gagrat et al22 se describen en la eTabla 3 en el Suplemento 1. A pesar del número limitado de ensayos, la red demostró una conectividad generalmente fuerte. Las comparaciones más frecuentemente estudiadas involucraron propranolol, mirtazapina, mianserina, vitamina B6, biperideno y la condición de control con placebo. La ciproheptadina, el clonazepam y el zolmitriptán tenían conexiones débiles dentro de la red, con solo 1 comparación directa cada uno.
La eTabla 4 en el Suplemento 1 resume las características de las intervenciones inicialmente incluidas en la red. En orden descendente, los brazos de placebo, propranolol, mirtazapina, mianserina, vitamina B6 y biperideno cuentan con el mayor número de participantes.
Meta-Análisis en Red para la Eficacia
La Figura 4 ilustra que los siguientes medicamentos se asociaron con una eficacia significativamente mayor que el placebo en el tratamiento de AIA: mirtazapina (15 mg/d durante ≥5 días; DME, −1.20; IC del 95%, −1.83 a −0.58), biperideno (6 mg/d durante ≥14 días; DME, −1.01; IC del 95%, −1.69 a −0.34), vitamina B6 (600-1200 mg/d durante ≥5 días; DME, −0.92; IC del 95%, −1.57 a −0.26), trazodona (50 mg/d durante ≥5 días; DME, −0.84; IC del 95%, −1.54 a −0.14), mianserina (15 mg/d durante ≥5 días; DME, −0.81; IC del 95%, −1.44 a −0.19) y propranolol (20 mg/d durante ≥6 días; DME, −0.78; IC del 95%, −1.35 a −0.22) se asociaron con mayor eficacia que el placebo, con baja a moderada heterogeneidad (I2 = 34.6%; IC del 95%, 0.0%-71.1%). Sin embargo, la ciproheptadina (16 mg/d), el clonazepam (0.5-2.5 mg/d), el zolmitriptán (7.5 mg/d) y el valproato (1700 mg/d) no mostraron una diferencia significativa en comparación con el placebo. Los DME variaron desde −1.20 (IC del 95%, −1.83 a −0.58) para mirtazapina hasta −0.18 (IC del 95%, −1.05 a 0.69) para valproato. La heterogeneidad entre estudios se estimó en τ2 = 0.0907 (IC del 95%, 0.0-0.30).
En la Figura 5, las comparaciones directas de la eficacia de los 10 tratamientos incluidos y el placebo se presentan en orden de clasificación. Ninguna de las estimaciones de la red que compararon tratamientos activos alcanzó significancia estadística (todos los IC del 95% de los DME contienen el valor 0). No hubo evidencia directa que comparara la ciproheptadina o el zolmitriptán con el placebo porque los ensayos que evaluaron estos fármacos no incluyeron el placebo como grupo de referencia. Solo el biperideno demostró mayor eficacia que el valproato (DME, −0.99; IC del 95%, −1.93 a −0.04). No hubo diferencia significativa en la eficacia entre propranolol y zolmitriptán, ciproheptadina y propranolol, mirtazapina y propranolol, o vitamina B6 y mianserina.
La eFigura 2 en el Suplemento 1 proporciona un resumen de la clasificación usando SUCRA. Las 5 moléculas mejor clasificadas para tratar AIA, en orden decreciente de probabilidad, son mirtazapina, biperideno, vitamina B6, ciproheptadina y trazodona. Mirtazapina tuvo un 33.4% de probabilidad de ser la molécula mejor clasificada, mientras que propranolol tuvo un 16.4% de probabilidad de ser clasificado séptimo (eTabla 5 en el Suplemento 1). Los P-scores respaldan estos hallazgos, clasificando a la mirtazapina (P-score = 0.826), biperideno (P-score = 0.703) y vitamina B6 (P-score = 0.641) como las 3 terapias más efectivas para tratar AIA (eFigura 1 en el Suplemento 1). Los resultados para la eficacia en diferentes momentos y la eficacia en síntomas subjetivos y objetivos se presentan en los eResultados en el Suplemento 1.
Consistencia de la Red y Sesgo de Informe
No encontramos evidencia de inconsistencia con respecto a la prueba SIDE. Ninguna de las 8 comparaciones entre evidencia directa e indirecta alcanzó significancia (eTabla 6 en el Suplemento 1). El gráfico forestal, que separa la evidencia directa e indirecta (eFigura 3 en el Suplemento 1), reveló que la comparación de la red con más influencia en la heterogeneidad (73%) fue propranolol vs placebo. La proporción de comparaciones directas e indirectas para cada intervención cara a cara se presenta en la eFigura 4 en el Suplemento 1.
Aceptabilidad y Tolerabilidad Los detalles de los resultados de tolerabilidad se informan en la eTabla 10 del Suplemento 1. Los efectos adversos significativos informados en comparación con el brazo de placebo incluyeron somnolencia y mareos para trazodona y mirtazapina, hipersalivación y depresión para valproato, boca seca y sedación para biperideno y valproato, hipotensión para propranolol y sedación transitoria para mianserina. Los detalles de los resultados de aceptabilidad se dan en la eTabla 11 en el Suplemento 1.
Suposición de Transitividad Todos los detalles del análisis exploratorio de la suposición de transitividad se resumen en los eResultados en el Suplemento 1 y se detallan en las eFiguras 6 a 29 en el Suplemento 1. Excepto por algunos valores atípicos, la suposición de transitividad se cumplió aproximadamente.
Análisis de Sensibilidad Todos los detalles sobre los modificadores del tamaño del efecto y los análisis de subgrupos se presentan en las eFiguras 30 a 57 en el Suplemento 1. En todos los análisis de subgrupos, la mirtazapina se clasificó en primer lugar, y el biperideno permaneció en la segunda posición para los primeros 2 análisis de subgrupos.
Discusión Este trabajo representa el primer meta-análisis en red, hasta donde sabemos, para explorar la eficacia asociada con fármacos adyuvantes en AIA, que es un problema clínico común en la práctica psiquiátrica diaria. Los siguientes fármacos adyuvantes demostraron eficacia, listados en orden decreciente de tamaños de efecto: mirtazapina (15 mg/d), biperideno (2.5-15 mg/d), vitamina B6 (600 mg/d), mianserina (15 mg/d), trazodona (100 mg/d) y propranolol (20-120 mg/d). La ciproheptadina también pareció ser potencialmente efectiva, pero los datos fueron insuficientes para respaldar completamente su eficacia. Clonazepam y valproato no demostraron superioridad sobre el placebo y actualmente no se recomiendan. Estos resultados tienen implicaciones importantes para la práctica clínica.
La mirtazapina, el biperideno y la vitamina B6 mostraron tamaños de efecto moderados a grandes con eficacia comparable, y la mirtazapina consistentemente se clasificó en primer lugar tanto en el análisis principal como en todos los análisis de subgrupos. Sin embargo, la mirtazapina puede ser mal tolerada debido a sus efectos sedantes y el potencial de aumento de peso. La mianserina también es efectiva, similar a la mirtazapina, en la reducción de los síntomas de acatisia. Este antidepresivo también tiene un buen perfil de tolerabilidad excepto por la sedación. Sin embargo, del 10% al 20% de los pacientes no responden a la mirtazapina y la mianserina, lo que sugiere que otros mecanismos, aparte del bloqueo de serotonina, pueden estar involucrados en la AIA.31
La vitamina B6 puede considerarse la mejor opción en términos de la relación riesgo-beneficio para el tratamiento de la AIA. En casos que involucran insomnio, la mirtazapina puede seguir siendo la opción preferida33 para el tratamiento del trastorno depresivo comórbido.34 La vitamina B6 tiene un tamaño de efecto moderado a grande que también se extiende a diferentes análisis de subgrupos. Su mayor potencia radica en su excelente perfil de tolerabilidad y aceptabilidad. La vitamina B6 puede desempeñar un papel, notablemente como correctora del desequilibrio dopaminérgico y como eliminadora de radicales libres.30,31
El biperideno puede ser la mejor alternativa en caso de falla de la vitamina B6 y la mirtazapina. Su acción anticolinérgica ha sido probada tanto para la administración oral como intramuscular.25,26 Sin embargo, la sedación ocurrió en el 48% de los casos. El tamaño del efecto del biperideno intramuscular puede haber sido subestimado, ya que 1 estudio evaluó la eficacia solo 6 horas después de la administración,26 mientras que su vida media varía de 11 a 24 horas.35 Además, el biperideno se ha administrado a una dosis baja (inyecciones de 2.5 mg), lo que puede haber favorecido la tolerancia sobre la eficacia. Dosis más altas y una evaluación más prolongada pueden proporcionar una mejor eficacia. La dosis óptima para el biperideno parece ser de 12 mg/d, y la duración óptima del tratamiento es de 14 días.
La trazodona es otro antidepresivo que ha mostrado un efecto significativo. La dosis óptima parece ser de 100 mg/d. El efecto adverso más común asociado con la trazodona es la somnolencia. Una limitación para su uso es la ausencia de autorización de comercialización en algunos países europeos, incluidos Francia y Dinamarca. También se han reportado casos raros de priapismo en hombres tratados con trazodona.36,37 Además, se debe evitar la trazodona en hombres que tienen enfermedades hematológicas o neurológicas específicas (como anemia de células falciformes, mieloma múltiple, leucemia, estados hipercoagulables o trastornos del sistema nervioso autónomo) o en hombres con deformaciones anatómicas del pene.38
El propranolol, 50 mg/d durante 8 días, es la intervención que más contribuye a la heterogeneidad de nuestro modelo de efectos aleatorios principal debido a la inclusión de ensayos que duraron 2 días o menos. Por lo tanto, parece recomendable administrar propranolol para AIA con una duración mayor a 2 días.18,20,23,32 No hay evidencia que sugiera que aumentar la dosificación más allá de 50 mg/d mejore la eficacia. Dumon et al39 compararon los efectos del betaxolol, un bloqueador β selectivo, con los del propranolol en acatisia y concluyeron que el betaxolol y el propranolol demuestran eficacia comparable. El mecanismo de acción compartido entre los 2 fármacos es el bloqueo de los receptores β1-adrenérgicos.
Los estudios sobre ciproheptadina han producido resultados contradictorios. La clasificación SUCRA la coloca en la cuarta posición, pero el IC de su DME incluye el valor de 0, lo que sugiere que la ciproheptadina no es significativamente más efectiva que el placebo. Considerando la baja confianza asociada con el DME de ciproheptadina, es importante priorizar estos resultados sobre la clasificación cuestionable. Las clasificaciones se basan en probabilidades y no garantizan resultados confiables para IC amplios o no significativos.40 El cuarto análisis de subgrupos, agrupando por clase de antihistamínicos (ciproheptadina y difenhidramina), ha mostrado conclusiones similares para la eficacia de los antihistamínicos. Aunque la ciproheptadina parece ser tan efectiva como el propranolol,20 actualmente no se puede recomendar y se necesitan datos adicionales.
Limitaciones Las limitaciones del estudio incluyeron el análisis de subgrupos para bajo riesgo de sesgo, que debe interpretarse con cautela debido a la inclusión de solo 8 estudios, lo que resulta en un bajo poder estadístico. La eficacia del propranolol puede ser subestimada debido al diseño del estudio. En el estudio de Kramer et al,24 el propranolol no demostró eficacia significativa al final del primer período (2 días), mientras que mostró eficacia al final del estudio (5 días). Algunos estudios excluyeron benzodiazepinas y anticolinérgicos, mientras que otros los incluyeron pero aseguraron que se iniciaran antes del comienzo del ensayo, con dosis constantes y equilibradas entre los brazos para evitar efectos de confusión. Debido a que solo el 1.5% de los pacientes fueron tratados con politerapia antipsicótica, la eficacia de la AIA teóricamente no se puede extrapolar a pacientes tratados con politerapia antipsicótica. Sin embargo, la politerapia antipsicótica es común en la práctica clínica y es un factor de riesgo reconocido de AIA, y la dosis diaria de antipsicóticos no se asoció con la eficacia en nuestros resultados. La monoterapia antipsicótica sigue siendo recomendada en casos de acatisia inducida por politerapia antipsicótica. Además, no usamos tamaños de efecto pre-post para evaluar la evolución de las puntuaciones a lo largo del tiempo porque el coeficiente de correlación intertemporal (r) no se informó en los ensayos. Además, los DME entre grupos proporcionan un mejor control sobre las covariables en comparación con los DME dentro del grupo.41 Finalmente, nuestro modelo de efectos aleatorios se basa en numerosas evidencias indirectas debido a la falta de comparaciones directas entre tratamientos activos. La consistencia entre la evidencia directa e indirecta defiende la precisión de las estimaciones de la red.
Conclusiones Esta revisión sistemática y meta-análisis en red encontraron que la mirtazapina (15 mg/d durante ≥5 días), el biperideno (12 mg/d durante ≥14 días) y la vitamina B6 (600 mg/d durante ≥5 días) se asociaron con la mayor eficacia para tratar la AIA, teniendo la vitamina B6 el mejor perfil de eficacia y tolerancia. Debido a que el número de ECA disponibles sigue siendo bajo y los tamaños de muestra son limitados, se aconseja prudencia. La trazodona (100 mg/d durante ≥5 días), la mianserina (15 mg/d durante ≥5 días) y el propranolol (50 mg/d durante ≥8 días) pueden ser alternativas efectivas con perfiles de eficacia y tolerancia menos favorables.
SOCIEDAD BOLIVIANA DE PSIQUIATRÍA-FILIAL LA PAZ
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